El Hospital de San Hermenegildo, más conocido como "del Cardenal" o "de los Heridos", fue fundado en 1455 por Juan de Cervantes y Bocanegra, cardenal obispo de Ostia y Velletri y, a partir de 1446, de la archidiócesis de Sevilla . El cardenal se había destacado por el impulso dado a las obras de la catedral sevillana, en cuya capilla de san Hermenegildo sería sepultado en un magnífico sepulcro obra de Lorenzo Mercadante de Bretaña.

El hospital se estableció en el centro de la ciudad de Sevilla, junto a la plaza de san Leandro, en un edificio de la calle Cuerno (luego, sucesivamente denominada como, San Miguel, Ángel, del Cardenal, en 1845, en memoria de su fundador y en 1900 del Cardenal Cervantes), donde actualmente se abre la calle Ignacio Carrión Mejías, tras el derribo del edificio en 1950.

El hospital estaba bajo jurisdicción pontifícia, al igual que ocurría con el de las Cinco LLagas, con el que compartía incluso parte de su personal, como clérigos, médicos o sirvientes.

Durante el siglo XVI , se convirtió en el hospital más importante de la ciudad, para pasar luego a ser, a comienzos del siglo XVII, un gran centro de atención quirúrgica .

El cirujano mayor del hospital, Bartolomé Hidalgo de Agüero (1527-1597), fue figura destacada de la cirugía y urología española del Renacimiento durante el último tercio del siglo XVI. Natural de Sevilla, estudió en su Universidad en la que alcanzó el grado de doctor y en la que desempeñó una cátedra de Cirugía; ejerció como cirujano en el Hospital y toda su vida transcurrió en su ciudad natal. Fue el pionero en cerrar las heridas con un nuevo método, que consistía en no dilatarlas sino en cerrarlas uniendo los bordes y ponerlas a cubierto del contacto con el aire para lograr la cicatrización, con lo que logró espectaculares resultados para la época, de ahí que el hospital fuera rebautizado como Hospital de los Heridos.

El hospital llegó a contar con botica propia, como en los centros hospitalarios actuales, lo que también fue revolucionario para la época.

Como consecuencia de la peste de 1649 decayó y su importancia y el nivel de atención sanitaria que había mantenido hasta entonces. Fué incorporado al Hospital Central con la reunificación de hospitales de 1837.