Se funda en el siglo XIV, tras la epidemia de peste de 1383, cundo los médicos y cirujanos de Sevilla fundaron una hermandad en el Hospital de San Nicolás. En 1387, trasladado ya al Hospital de San Salvador y administrado por la cofradía de la Misericordia, el cabildo de Sevilla, a petición de los cofrades, acoge bajo su patronazgo al hospital y a cargo de los médicos y cirujanos de la ciudad, quienes lo ponen bajo la advocación de san Cosme y san Damián. En 1390 la cofradía cede los bienes y posesiones del hospital al cabildo de Sevilla en tanto patrono del centro, el cual aprueba también las primeras ordenanzas del hospital.

Con la "epidemia de bubas" que recorre el país entre 1493 y 1497 afectando especialmente a la ciudad de Sevilla, el cabildo destina el hospital a la atención de los enfermos afectados por el mal. El aumento de enfermos lleva a adquirir unas casas en frente a la colegiata de San Salvador para ampliación de las instalaciones y en 1503 le otorga el cabildo a los mismos efectos una parte de la calle Cayteros.

En 1573 se traslada a la calle Santiago, al edificio antes ocupado por el Hospital de las Cinco Llagas, comunicado con el Hospital de San Hermenegildo (o "del Cardenal") y con salida a la calle Santiago. El edificio del Salvador sería ocupado en 1574 por el Hospital de Nuestra Señora de la Paz, que tenía por antecedente el de la Cruz (de las tablas) ubicado en el solar de la futura Casa Lonja.