Aunque se conoce que fue fundado por una cofradía, se desconoce la fecha y la identidad de la misma. Su finalidad era la atención e enfermos de calenturas, opilaciones y cámaras. Tenía accesos a las calles Puerco y Pellejería (actuales calles Trajano y Amor de Dios). Con la reducción de hospitales por el cardenal Rodrigo de Castro y Osorio en 1587, se agregaron a éste hospital y al del Espíritu Santo los más de 100 que existían en la ciudad en aquella fecha. Al del Amor de Dios se le adjudicaron los inmuebles y rentas de 38 de los hospitales reducidos, que se emplearon en la construcción del nuevo edificio terminado treinta años después. El nuevo hospital se destinó a la curación de "toda clase de males agudos, crónicos, epidémicos y estacionales" y también, durante el siglo XVIII, calenturas "tercianas". Se regía por unas constituciones que no se han conservado, las cuales establecían el patronazgo de los arzobispos de Sevilla. Éstos nombraban, a través de una junta de gobierno, al administrador, de condición eclesiástica, que regía el centro, a un cura segundo, un contador, un veredero, un médico y un cirujano, Había además, nombrados por el administrador, un padre auxiliar, botiller, agente de negocio, un abogado procurador, veedor de obras, maestro de obras, sacristán, boticarios, enfermeros, cocineros y otro personal de los distintos oficios más necesarios para la marcha y mantenimiento del hospital. El edificio contaba con una capacidad bastante considerable y se considera que fue uno de los hospitales sevillanos que mejor funcionaron en la edad moderna. Contó con médicos de prestigio (los doctores Fernando de Valdés, Saavedra, Pedro Morales...) imbuidos de las corrientes innovadoras que dieron lugar en 1700 a la Regia Sociedad Sevillana de Medicina, Cirugía y Ciencias Naturales.

Se funda en el siglo XIV, tras la epidemia de peste de 1383, cundo los médicos y cirujanos de Sevilla fundaron una hermandad en el Hospital de San Nicolás. En 1387, trasladado ya al Hospital de San Salvador y administrado por la cofradía de la Misericordia, el cabildo de Sevilla, a petición de los cofrades, acoge bajo su patronazgo al hospital y a cargo de los médicos y cirujanos de la ciudad, quienes lo ponen bajo la advocación de san Cosme y san Damián. En 1390 la cofradía cede los bienes y posesiones del hospital al cabildo de Sevilla en tanto patrono del centro, el cual aprueba también las primeras ordenanzas del hospital.

Con la "epidemia de bubas" que recorre el país entre 1493 y 1497 afectando especialmente a la ciudad de Sevilla, el cabildo destina el hospital a la atención de los enfermos afectados por el mal. El aumento de enfermos lleva a adquirir unas casas en frente a la colegiata de San Salvador para ampliación de las instalaciones y en 1503 le otorga el cabildo a los mismos efectos una parte de la calle Cayteros.

En 1573 se traslada a la calle Santiago, al edificio antes ocupado por el Hospital de las Cinco Llagas, comunicado con el Hospital de San Hermenegildo (o "del Cardenal") y con salida a la calle Santiago. El edificio del Salvador sería ocupado en 1574 por el Hospital de Nuestra Señora de la Paz, que tenía por antecedente el de la Cruz (de las tablas) ubicado en el solar de la futura Casa Lonja.