El Hospital de las Cinco Llagas fue creado por Catalina de Ribera, hija del adelantado mayor de Andalucía Perafán de Ribera y de María Mendoza, condesa de los Molares, por bula del pontífice Alejandro VI de 13 de marzo de 1500 y con rentas de su patrimonio, estableciéndolo en la ciudad de Sevilla en una casa de su propiedad sita en la calle Santiago, parroquia de Santa Catalina, bajo el nombre Hospital de las Cinco Llagas de Cristo. El hospital quedaba bajo la jurisdicción directa del papado, cuyos representantes serían los priores de los monasterios de San Isidoro del Campo, de San Jerónimo de Buenavista y de Santa María de las Cuevas. Así quedaba además excluido del pago de diezmos. Clemente VI confirmaría y ampliaría la jurisdicción pontificia por bula 26 de octubre de 1524.
El hijo de la fundadora, Fadrique Henríquez de Ribera, primer marqués de Tarifa y quinto adelantado de Andalucía, sostuvo y mejoró la fundación disponiendo que se construyese en memoria de su madre, y en cumplimiento de su postrera voluntad, un nuevo edificio 46.000 m² extramuros de la ciudad, frente a la puerta de la Macarena, para el que legó cuantiosos bienes. En sus respectivos testamentos instituyeron como patronos administradores perpetuos del hospital a los priores de los monasterios de San Isidoro del Campo, de Santa María de las Cuevas y de San Jerónimo de Buenavista. El patronato, interpretando la voluntad del marqués de Tarifa, adquirió los terrenos para la edificación, y designó al maestro mayor del obispado de Cádiz, Francisco Rodríguez Cumplido, quien, tras visitar los mejores hospitales de España y Portugal, presentó, entre otros, los diseños de los hospitales de Lisboa y Santiago de Compostela, además de un proyecto propio para el concurso, en el que, para la elección del proyecto fueron oídos Pedro Machuca; Hernán Ruiz; Juan Sánchez; Gaspar de Vega y otros. No consta cuál fue el proyecto elegido, pero se advierte en lo construido mucha semejanza con el que presentó Martín Gainza.
Las obras comenzaron bajo la dirección de Gainza, en 1545 e intervinieron en la construcción, sucesivamente los maestros Martín de Valarrien, Hernán Ruiz, el arquitecto italiano Benvenuto, al servicio del duque de Alba; Francisco Sánchez, Alonso de Maeda y Marcos Pérez. El edificio estaría emplazado en la ronda de la población, al norte de la ciudad, en el barrio de la Macarena y frente a la puerta de este nombre.
En 1559 se inauguró la sala destinada a mujeres y se trasladaron ya algunos de los servicios, vendiéndose el edificio de la calle Santiago a la hermandad de médicos del Hospital de San Cosme y San Damián (de las bubas), que se trasladaría allí en 1573 dejando su anterior ubicación en el Salvador. hasta La construcción continuó con edificación de la iglesia del Hospital sobre plano encargado a Hernán Ruiz. El patronato costeó la traída de aguas de un abundante manantial que había en la Huerta de la Albarrana, cerca de Miraflores, desde donde partiría un acueducto que terminaba en la huerta del Hospital.
En el transcurso de los años fueron numerosas las reformas realizadas en el Hospital de las Cinco Llagas. La mayoría de ellas se debió a la caridad de los sevillanos y a la gestión de las juntas administrativas del establecimiento, dándose preferencia a las obras de higienización del edificio. La fundación fue sucesivamente ampliada por otros bienhechores y por la agregación de otros hospitales de la ciudad. Por cláusula fundacional estaba gobernado por una junta que ejerció sus funciones hasta su supresión en 1837. Contaba con un administrador, un secretario, un mayordomo y un capellán, apoyado éste desde 1606 por un cura semanero. Quienes ostentaban estos cargos debían ser clérigos y el secretario tenía que ostentar la condición de notario apostólico.
Llegó a ser uno de los hospitales más grandes de Europa y prestó una gran labor asistencial y sanitaria, sobre todo en época de epidemias, ya que pronto dejó de ser exclusivamente para mujeres y se convirtió en un hospital general.
El hospital mantuvo estrecha vinculación con el Hospital de San Hermenegildo, o del Cardenal, también bajo juridicción pontificia y en la misma ciudad, con el que compartía incluso parte de su personal, como clérigos, médicos o sirvientes.
Estuvo en manos privadas hasta la desamortización de Mendizábal en 1837, en que pasó a depender de las diferentes juntas municipales y provinciales de beneficencia.
Al llevarse a cabo en 1837 la llamada centralización, se reunieron en el Hospital de las Cinco Llagas los del Amor de Dios, del Espíritu Santo, (en los cuales habían sido refundidos en 1587 setenta y seis hospitales, con bula de los pontífices Inocencio VII y Pío V), del Cardenal y de los Inocentes . Desde entonces el Hospital de las Cinco Llagas se le conoció también con el nombre de Hospital Central. Sin embargo, el definitivo arreglo de la centralización no tuvo efecto hasta el año 1844, en que se dotó al hospital del personal necesario, del reglamento y del sistema de contabilidad.
A raiz de esta centralización la hospitalidad provincial de Sevilla se dividió en cuatro grandes departamentos:
1- Central: Que lo constituía el Hospital de las Cinco Llagas, destinado a la asistencia de los pobres enfermos, de ambos sexos, además del departamento de dementes para los individuos que padecían enajenación mental (entre ellos, los procedentes del antiguo hospital de los Inocentes)
2- Mujeres impedidas: El Hospital del Santísimo Cristo de los Dolores, conocido como el Pozo Santo
3- Hospital de San Lázaro que acogía a los enfermos leprosos y de elefantiasis, de ambos sexos.
4- Manicomio de Miraflores
En 1848 fueron creadas las juntas administrativas de los establecimientos de beneficencia y a ellas se entregó el gobierno del mencionado hospital hasta que en 1854 se puso a cargo de la junta provincial de beneficencia conforme a los dispuesto en la ley general de 20 de junio de 1849 y el reglamento para su ejecución de 14 de mayo de 1852, en cuyo artículo 3 se definen como establecimientos provinciales de beneficencia "todos aquellos que tienen por objeto el alivio de la humanidad doliente en enfermedades comunes; la admisión de menesterosos incapaces de un trabajo personal que sea suficiente para proveer a su subsistencia, el amparo y la educación, hasta el punto en que puedan vivir por sí propios, de los que carecen de la protección de su familia?. La finalidad del Hospital fue atender tanto a los enfermos curables como los que se consideraban incurables, de ambos sexos.
A raíz del convenio celebrado el 13 de noviembre de 1852, sancionado por real orden comunicada por el Ministerio de la Gobernación de 13 de mayo de 1853, se produjo la ocupación de una parte del hospital por los enfermos militares, quedándoles asignado además el usufructo del local. La administración de la hospitalidad provincial protestó del referido convenio solicitando sin éxito su nulidad.
El real decreto de 17 de diciembre de 1868 modifica las competencias de la administración provincial en lo relativo a la beneficencia considerándola como uno de los servicios propios de las diputaciones y haciendo innecesaria la continuación de las juntas provinciales, de quien dependían las administrativas de los establecimientos. Este régimen continuó hasta el año 1886, desde cuya fecha la Diputación administraría directamente el Hospital de las Cinco Llagas. Se convirtió así en un hospital médico quirúrgico de ámbito provincial que estuvo funcionando como tal hasta 1972, cuando el estado de ruina del edificio obliga a trasladar los servicios y a los pacientes al nuevo "Hospital Universitario de San Pablo", habilitado en un complejo de la antigua base militar norteamericana en Sevilla e inaugurado en junio de este año, que estaría en funcionamiento hasta la inauguración, en 1974, Hospital Clínico de la Facultad de Medicina, actual Hospital Universitario Virgen Macarena, que sería el auténtico sucesor del antiguo Hospital de las Cinco Llagas.
